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WHSC1是一种组蛋白甲基转移酶，负责组蛋白H3上赖氨酸36的单甲基化和二甲基化，在多种血液系统肿瘤和实体瘤中起驱动作用。目前，针对这一重要药物发现靶点，尚无经过验证的化学物质。在此，文章报道了首个经过全面验证的WHSC1抑制剂PTD2，这是一种源自组蛋白H4序列的含正亮氨酸的肽。该肽在生化和生物物理实验中对WHSC1表现出微摩尔级的亲和力。此外，还解析了该肽与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）以及WHSC1L1的SET结构域形成的复合物的晶体结构。该抑制剂是开发强效、选择性WHSC1工具化合物的重要第一步，有助于深入理解与人类疾病相关的复杂生物学机制。

尽管WHSC1与多发性骨髓瘤中t(4;14)(p16;q32)易位之间的关联已为人所知多年，但针对WHSC1或其他NSD家族成员的强效且具有选择性的化学物质尚未有文献记载。这与蛋白质甲基转移酶超家族中的其他成员形成了鲜明对比，其中许多成员都有体外和/或体内工具化合物可用，并且已有三种蛋白质甲基转移酶的化合物进入临床试验。最近，两种结构相关的G9a抑制剂，UNC0638和BIX-01294，已被报道能与一种或多种NSD家族蛋白结合或抑制。然而，BIX-01294与NSD辅酶位点结合的计算模型与UNC0638的NMR数据直接相悖，后者表明该化合物与SET结构域构建体的N端相互作用。这两种化合物与WHSC1及其他NSD家族成员的相互作用可能存在差异。然而，在这些化合物如何抑制NSD家族成员的酶活性方面，还需要更全面的理解，才能将其视为经过验证的化学物质。相比之下，这里展示的研究表明，PTD2是首个经验证的WHSC1催化活性抑制剂。

靶向多肽可以根据其功能和用途分为不同的类别。在PDC（多肽偶联药物）中，靶向多肽通常被分为细胞穿透肽和细胞靶向肽两大类。

细胞穿透肽：这类多肽能够跨越细胞膜，转运具有生物活性的大分子物质，如多肽、蛋白质、核酸等化学药物，使其顺利进入细胞。一些常见的细胞穿透肽包括Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan等。

细胞靶向肽：这类多肽的作用主要是引导化学药物或生物活性分子与特定类型的细胞结合，以提高其靶向性和治疗效率。常见的细胞靶向肽包括PEGA、生长激素抑制素类似物、蛙皮素类似物、RGD肽类等。