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我们的研究重点是膜蛋白的结构表征和从头蛋白质设计，以了解与人类疾病相关的生物过程并开发新的治疗方法。
我们处理许多不同的生物学问题：
蛋白质设计：我们使用从头蛋白质设计来测试我们的知识是否已经足够先进，可以根据第一原理生成结构和功能。我们的实验室还使用这种方法将所需的功能整合到生物系统中。
整合素抑制剂：我们研究整合素中信号转导和构象变化的机制，并设计了特定整合素的新型小分子抑制剂，用作组织纤维化和其他疾病的治疗剂。
流感：我们研究甲型流感的基质 2 蛋白 (M2)，它是在流感病毒包膜中发现的药物靶标。
阿尔茨海默病：我们对结构表征和破坏与阿尔茨海默病相关的 Aβ 积累感兴趣。
细菌感知：我们对细菌感知环境和适应不同环境压力的机制感兴趣。
计算工具：我们采用了一种受自然启发的蛋白质设计方法。
蛋白质催化无数重要的物理化学反应。蛋白质通过在特定的三维方向上协调底物来做到这一点，因此了解结构对于了解功能、疾病病因和药物设计至关重要。我们的实验室使用从头设计方法来探索控制水溶性和脂溶性蛋白质的折叠、蛋白质-辅因子和蛋白质-蛋白质相互作用以及后续功能的原理。然后，我们使用各种生物物理方法来定义我们设计的成功。我们的从头金属蛋白 DF2 收录在蛋白质数据库中。
整合素抑制剂
整联蛋白是异二聚体跨膜蛋白，在调节细胞增殖、分化、凋亡和细胞迁移等多种过程的信号通路中发挥关键作用。我们与 Joel Bennett (UPenn) 合作，研究整合素如 α IIb β 3和 α v β 3的信号转导机制，重点研究蛋白质跨膜区域的作用。与 Dean Sheppard (UCSF) 合作，我们还开发了血小板胶原受体中整合素 α 2 β 1的小分子抑制剂，现在确定了靶向 α v β 1和 α 5 β的新化合物1整合素分别对抗器官纤维化和呼吸系统疾病。到目前为止，我们已经设计了靶向 α v β 1的分子，可有效减少肾和肝纤维化小鼠模型中的纤维化标志物，并使用这些分子证明这种整合素负责激活肺成纤维细胞上的 TGFβ。同样，我们开发了有效且选择性地抑制整合素 α 5 β 1的小分子，证明调节这种整合素可能是治疗哮喘的新方法。DeGrado 目前的一个重点是使用药物化学方法进一步开发这些候选药物以进行临床前测试。
流感
我们对流感的 M2 蛋白很感兴趣，因为它既是药物靶点，又是质子转运的模型系统。M2 是一种质子通道，是一类称为金刚烷的药物的靶标，尽管病毒突变已导致耐金刚烷的流感病毒株变得普遍。M2 也是自然界中发现的最小的质子通道之一，因为它是同型四聚体，具有最小功能单体长度，只有 25 个氨基酸。我们使用 NMR 和晶体学对该系统进行结构研究，我们还创建了针对 M2 的新 M2 抑制剂，然后测试它们的有效性。
阿尔茨海默氏病
多种神经退行性疾病的特征是蛋白质错误折叠。例如，Tau蛋白病是一组伴有错误折叠的tau蛋白沉积的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等。尽管具有相同的致病因子，但这些疾病表现出广谱性。临床病理模式。同样，神经元蛋白α-突触核蛋白的构象异质性与帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩等疾病有关。我们寻求结合生化/生物物理和细胞生物学方法来获得对致病蛋白错误折叠的分子和细胞理解。
细菌感应
细菌信号图
双组分系统是细菌中必不可少的刺激反应机制。它由感知环境的跨膜组氨酸激酶和介导细胞反应的反应调节剂组成。我们通过双组分系统研究与信号转导相关的蛋白质结构和构象动力学。
我们的方法包括对细菌的细胞内研究、纯化蛋白质的生化分析、通过 X 射线晶体学、H/D 交换质谱、NMR 和 EPR 进行的结构和生物物理研究。
该项目与新的抗菌药物开发具有协同作用，因为许多细菌使用双组分系统来产生抗生素耐药性。
计算工具
计算工具
我们使用几种计算方法来帮助我们设计具有所需特性的蛋白质。通过有效地在蛋白质数据库中搜索感兴趣的骨架或氨基酸基序，我们可以识别自然界中经常发生的相互作用，然后可以将其用作我们设计的基础。我们经常将这种受自然启发的方法与分子建模工具（如 Rosetta 和分子动力学模拟）结合起来。我们用这种方法追求的一些应用是设计可以调节蛋白质-蛋白质相互作用的肽，设计具有所需离子转运特性的跨膜蛋白，以及设计金属或小分子结合位点。
对于氨基酸基序，我们使用我们实验室开发的名为 Suns 的工具，该工具具有内置的 PyMol 界面，可以使用搜索结果交互式构建基序。对于主干基序，我们使用MadCat，它有效地将查询基序的距离图与 PDB 中数千种蛋白质的预先计算的距离图数据库进行比较。此外，我们还开发了 SuperCodons，这是一种工具，可以构建与所选氨基酸分布密切匹配的随机 DNA 文库。我们还开发了基于知识的 E(z)-3D 跨膜蛋白定向电位，它可以预测跨膜蛋白在膜内的最有利方向。
