天然杀伤细胞（Natural killer cells, NK cells）是免疫系统的重要组成部分，在机体抗病毒和抗肿瘤中发挥重要作用。NK细胞的发育和功能受到细胞因子、活化性受体和抑制性受体等多种信号调控。田志刚教授课题组已发现和证实了多种活化性受体和抑制性受体对NK细胞发育与功能的调控作用。IL-15是调控NK细胞发育成熟、存活增殖及效应功能的关键分子，目前对IL-15信号通路的负相调控及其对NK细胞成熟与功能的影响研究尚少。

本研究发现，IL-17A^-/-、IL-17F^-/-、IL-17A^-/-IL-17F^-/-、IL-17RA^-/-等IL-17信号缺陷小鼠含有更高比例和数量的终末成熟NK细胞。同时，这些缺陷小鼠表现出更强的抗肿瘤和抗病毒的能力，且此能力依赖于NK细胞。联体实验、骨髓移植实验及骨髓嵌合实验证实，生理水平的IL-17A即可抑制NK细胞的终末成熟，而持续高表达IL-17A则可更加显著地降低体内终末成熟NK细胞的比例和数量。体外和体内共刺激实验显示，IL-17A可抑制IL-15介导NK细胞的存活、成熟和增殖。分子机制研究发现，IL-17A并未下调NK细胞表面的IL-15受体而是抑制了IL-15受体信号通路下游的STAT5磷酸化，且该抑制作用是依赖于IL-17A诱导的SOCS3，抑制SOCS3可以阻断IL-17A对STAT5磷酸化及NK细胞终末成熟的抑制作用。综上所述，该研究发现IL-17A通过上调SOCS3抑制IL-15信号以阻碍NK细胞发育成熟，一方面提示IL-17对于NK细胞的过度活化具有约束效应，以阻止过度免疫应答或维持NK细胞免疫功能的稳态；另一方面也提示阻断IL-17通路，有利于恢复肿瘤或病毒感染时NK细胞的功能不足，有利于基于NK细胞的免疫治疗。该研究揭示了调控NK细胞发育成熟和效应功能的新机制，为基于NK细胞的免疫治疗提供新思路新靶点。

IL-17负调IL-15信号抑制NK细胞成熟及功能

该研究工作得到国家自然科学基金、中科院先导项目和安徽省自然科学基金资助。通讯作者为中国科大田志刚院士，第一作者为王学富博士。

论文链接：https://www.pnas.org/content/early/2019/08/08/1904125116

（生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室、合肥微尺度物质科学国家研究中心、科研部）

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